Завершивши навчання, він став дияконом, а потім – священиком у своєму рідному місті, але найбільше прагнув до усамітненого чернечого життя. Під час паломництва на Святу Землю він вирішив назавжди залишитися в Палестині, в одному з пустельних монастирів. Однак йому судилося інше. Повернувшись на батьківщину, Святий Миколай оселився в столичному місті Мири. Тут його ніхто не знав, і, загубившись серед людей, він міг жити усамітнено. Але несподівано для себе невідомий молодий священик був обраний архієпископом.

Життя святителя Миколая співпало з переломним часом в історії християнства. Період жорстоких гонінь імператора Діоклетіана змінився державним визнанням християнської релігії при Константині Великому. Починалася нова епоха в житті Церкви, головним змістом якої було розкриття догматів – глибинних законів, першооснов християнської віри. Відкриття і формулювання цих законів тривало в атмосфері напруженої боротьби з єресями. Учасник I Вселенського Собору (відбувся в 325 році), Святий Миколай був ревним захисником православ'я від небезпечної єресі Арія, який заперечував єдиносутність Святої Тройці й вважав Христа одним із творінь Бога.

Боротьба з єрессю, так само, як викорінення ще сильного язичництва, вимагала постійного подвигу, напруги духовних сил і особистої мужності. Дивовижне поєднання лагідності характеру й твердості в питаннях віри, глибокого смирення й одночасно сили влади у припиненні зла, повної безсрібності з турботою про матеріальне благополуччя ближніх, що вирізняло святителя Миколая, справляло сильний вплив як на християн, які ухилились у єресь, так і на поган, які наверталися в результаті до істинної віри.

Ще за життя Святий Миколай прославився даром чудотворення, але особливо яскраво це проявилося після його смерті. Перше посмертне чудо пов'язане з порятунком трьох воєначальників імператора Константина, обмовлених перед правителем і звинувачених у змові. Незадовго до цього, перебуваючи в Мирах, вони стали свідками того, як втручання Святого Миколая врятувало невинно засуджених людей від страти. Опинившись у відчайдушному становищі, воєводи Непотіан, Урс і Ерпіліон стали молитися святителю Миколаю, просячи про допомогу. Цієї ж ночі святитель явився уві сні імператору Константину та єпарху (градоначальнику) Константинополя Евлавію, винному в наклепі, й владно зажадав звільнення воєвод. Згодом багатьом людям, які, потрапивши в біду, закликали Миколая Чудотворця, надавалася його справді швидка допомога.

Церковне святкування пам'яті Святого Миколая у Мирах Лікійських, ймовірно, почалося відразу після його смерті (6 грудня 345 року). За новим стилем день його пам'яті – 19 грудня. Окрім цього, церковне пошанування Святого Миколая відбувається щочетверга.